Usualmente, não conseguimos identificar uma causa para os sarcomas. Diferentemente de alguns outros cânceres, que apresentam uma clara associação com fatores ambientais ou adquiridos (exemplos: câncer de pulmão e tabagismo, câncer de pele e exposição solar, câncer de colo uterino e infecção pelo HPV), os sarcomas usualmente não apresentam fatores de risco muito evidentes, com raras exceções.
Apesar de mais frequentemente ocorrerem de forma esporádica, ou por acaso, os sarcomas estão entre os tumores que surgem em famílias portadoras das chamadas Síndromes Hereditárias – ou seja, marcadas por alterações no DNA que passam de geração para geração e que aumentam o risco de se desenvolver câncer. Nessas situações, pode-se observar um número elevado de casos de câncer em familiares próximos, ou até mesmo mais de um tipo de câncer no mesmo paciente. Um exemplo de uma síndrome relativamente frequente no Brasil é a Síndrome de Li-Fraumeni, que pode aumentar o risco de sarcomas, tumores cerebrais, tumores hematológicos, câncer de mama, entre outros.
